Comment mettre en place un contrôle des gaz dans l'industrie pharmaceutique?

Les gaz pharmaceutiques mis en œuvre lors de la fabrication d’un médicament ou d’un principe actif sont considérés comme critiques. Leurs qualités doivent être garanties et maîtrisées, de la source d’approvisionnement jusqu’aux points d’utilisation. Quels contrôles mettre en place pour assurer le respect de leur qualité initiale?

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Principaux gaz utilisés

Les gaz les plus couramment contrôlés dans l’industrie pharmaceutique sont l’azote (N₂), l’air comprimé, l’oxygène (O₂) et le dioxyde de carbone (CO₂).
Les gaz à usage pharmaceutique ou médicaux reposent sur:

des textes et réglementations exigeants tels que la pharmacopée Européenne (voire Japonaise ou Américaine),
la norme ISO 8573 pour l’air comprimé et ses différentes classes d'atmosphères contrôlées issues des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF).

Dans ces mêmes textes, les méthodes analytiques à mettre en œuvre sont également précisées.

En termes de contrôle qualité, les gaz pharmaceutiques doivent répondre aux spécifications physiques, chimiques comme décrites dans les monographies. Par exemple, pour la Pharmacopée Européenne:

Azote (N₂) N°1247
Azote appauvri en oxygène N°1685
Oxygène (O₂) N°0417
Dioxyde de carbone (CO₂) N°0375

Les méthodes d’analyses à utiliser lors des contrôles sont celles décrites dans ces monographies.

Exemple pour l’azote et le contrôle en production:

N₂	Spécification	Technique d’analyse
Pureté	≥ 99.5% v/v	Chromatographie phase gazeuse CPG
O₂	≤ 50 ppm v/v	Cellule électrochimique
CO	≤ 5 ppm v/v	Analyseur Infra rouge
CO₂	≤300 ppm v/v	Analyseur Infra rouge
H₂O	≤ 67 ppm v/v	Hygromètre électrolytique

Des analyses bactériologiques ou particulaires peuvent être réalisées selon la norme ISO 14644-1 ou autres spécificités requises par le client.

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Les trois étapes clé du contrôle des gaz pharmaceutiques

Les gaz pharmaceutiques sont principalement approvisionnés auprès de fournisseurs gaziers. Qu’ils soient livrés sous forme liquide et stockés dans des réservoirs cryogéniques ou sous forme gazeuse conditionnés en bouteilles ou en cadres, leur qualité doit être contrôlée à leur réception, puis en différents points du/des réseau(x) de distribution.
Toutes interventions sur ces réseaux (installation neuve, modification d’un point, d’une ramification etc.) nécessitent la réalisation de nouveaux contrôles de la qualité des gaz aux points d’utilisation concernés avant la mise en service.
On considère ainsi 3 étapes clés:

1. Qualification initiale sur l’installation de la source d’approvisionnement et le réseau de distribution avant mise en service

Si le gaz approvisionné répond à toutes les exigences, il est fondamental que l’installation de distribution vers les points d'utilisations, n’impacte pas la qualité du gaz.
Pour s’en assurer, il est possible de procéder à une qualification d’installation selon un protocole standardisé:

Qualification de conception (DQ - Design Qualification) : vérification documentée de la conformité de la conception des systèmes et des équipements de gaz aux exigences de l’industrie pharmaceutique et aux recommandations des fabricants.
Qualification d’installation (IQ - Installation Qualification) : vérification documentée du fait que les systèmes et équipements sont installés conformément au projet approuvé.
Qualification opérationnelle (OQ - Operational Qualification) : vérification documentée du correct fonctionnement des installations, systèmes et équipements dans toute la gamme prévue de paramètres de marche.
Qualification de performance (PQ - Performance Qualification) : vérification documentée du fait que les installations, systèmes et équipements produisent des résultats conformes aux performances attendues.

2. Le contrôle des gaz à réception au moment des livraisons, avant la production

Les différentes Pharmacopées, le code de la santé et les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) exigent que les gaz soient identifiés au moment de leur réception et qu’ils fassent l’objet d’un certificat d’analyse par lot.
L’identification à réception est souvent fastidieuse et longue. Avec son armoire d’identification à réception, Air Liquide propose une solution simple et rapide, la “Gaz Identification Unit" (GIU).

Notons que chaque industriel peut mettre en place une délégation de contrôle et obtenir de son fournisseur un certificat d’analyse par lot à chaque livraison

3. Le contrôle aux points d’utilisation

Afin d’apporter la preuve de l’intégrité des gaz industriels jusqu'aux points d’utilisation, l’usage d’un monitoring régulier du réseau de distribution doit être respecté.
Le site pharmaceutique doit définir une stratégie de contrôle avec la réalisation d’analyses. Concernant les tests et analyses, ils peuvent être du type physico-chimiques, microbiologiques et particulaires.
Ces mesures permettent de vérifier la performance du réseau et l’absence d’impact de celui-ci sur la qualité des gaz et de veiller aux risques de contamination dans le temps.

Les prélèvements sont réalisés sur le site industriel et sont encadrés par un cahier des charges afin de répertorier les risques, la fréquence et les modalités d’intervention du technicien habilité ainsi que les types d’analyses /tests à réaliser selon le gaz et les points d’échantillonnage.
Il est nécessaire de réaliser les analyses par prélèvement d’échantillons ou directement en ligne sur différents points du réseau de la source aux points les plus éloignés, en prenant également en compte les points les plus critiques au regard du process.

Les résultats obtenus sur site et en laboratoire sont ensuite compilés dans un rapport complet validé et signé qui spécifie:

les méthodes utilisées,
les certificats de conformité,
les résultats et données brutes,
les certificats d’étalonnage.

En cas de résultats Out Of Specification (OOS), les investigations sont menées afin d’identifier les causes et les actions correctives à mettre en place. Le contrôle qualité peut enregistrer les données transmises afin de suivre une tendance avec les derniers résultats obtenus.

En conclusion, après des travaux ou en cours d’utilisation, les réseaux de distribution de gaz doivent respecter la conformité et l’intégrité des caractéristiques des gaz dans le temps. Ainsi, leur maîtrise passe par un contrôle régulier et rigoureux.